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新型口服抗凝药达比加群酯研究进展
作者:刘启明[1] 周胜华[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]  
文章号:W077144  
2012-1-14 10:23:04    
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摘要:达比加群酯是一种新型合成的直接凝血酶抑制剂,口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群;本文主要对达比加群酯的药理学、相关临床研究、临床应用前景进行综述。
摘要:达比加群酯是一种新型合成的直接凝血酶抑制剂,口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群;本文主要对达比加群酯的药理学、相关临床研究、临床应用前景进行综述。 365医学网 转载请注明
关键词:抗凝药;达比加群酯;凝血酶抑制剂;心房颤动;静脉血栓栓塞 365医学网 转载请注明
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Abstract: Dabigatran etexilate is the prodrug of dabigatran, a potent, nonpeptidic small molecule that specifically and reversibly inhibits both free and clot-bound thrombin by binding to the active site of the thrombin molecule. The review provides an overview of the pharmacology and describes the most recent published data on clinical trials with the new oral anticoagulants, which are in the more advanced stages of clinical development. 365医学网 转载请注明
Key Words: anticoagulant; dabigatran etexilate; direct thrombin inhibitor; atrial fibrillation; thromboembolism 365医学网 转载请注明
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    目前临床上最常用的口服抗凝药华法林虽然抗凝疗效确切,但是治疗窗较窄,量效关系不确切,食物与其他药物相互作用影响其疗效,需要频繁检测凝血功能,增加经济负担,依从性差,起效慢,紧急情况下需要其他抗凝药物重叠使用;半衰期较长[1];因此有必要研发新的有效口服抗凝药物替代华法林。理想的口服抗凝药物不仅能有效防止血栓形成,而且出血等副作用少,使用安全、方便[2]。 365医学网 转载请注明
    直接凝血酶抑制剂希美加群(ximelagatran)问世后一度认为是理想的口服抗凝药,食物和其他药物极少影响其疗效,不需要抗凝监测,出血发生率与华发林相似[3];但该药容易引起肝功能损害,甚至急性肝功能衰竭导致死亡,从而退出市场[4]。新一代口服抗凝剂达比加群(dabigatran)传承希美加群优点,但研究证明不会引起明显的肝功能损害,已经在欧美上市应用,有望取代华法林作为首选口服抗凝药。 365医学网 转载请注明
1 药代动力学 365医学网 转载请注明
1.2 吸收、分布、代谢、排泄 365医学网 转载请注明
    达比加群酯(dabigatran etexilate)经口服后在胃肠内迅速吸收,0.5~2.0 h达到峰浓度(Cmax),餐后服用延迟2.0 h。半衰期14~17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态,生物利用度约为6.5%[6, 7]。酸性环境有利于助于达比加群酯溶解吸收,PH>4.0时几乎不溶,故其胶囊制剂为酒石酸颗粒[8]。末相表观分布容积平均值为1860 L,无剂量依赖性。 365医学网 转载请注明
    达比加群酯先在非特异性酯酶作用下水解为BIBR1087SE和BIBR951CL两个中间体,再进一步水解为达比加群,达比加群与葡萄糖醛酸共价结合为葡萄糖醛酸苷发挥药理作用[9]。主要经肾脏排泄,77%以达比加群随尿液排泄,4%以达比加群葡萄糖醛酸苷随尿液排泄,极少量经细胞色素P450酶(CYP)系统代谢,在尿液和粪便中检出的Ⅰ相代谢产物仅占给药剂量的0.6%和5.8%左右;另外随着年龄增加及肾脏功能减退,药物清除时间延长,由此应酌情减量服药[9-11]。 365医学网 转载请注明
1.2 食物和其他药物相互作用 365医学网 转载请注明
    高脂、高糖饮食会延迟达比加群酯的吸收,峰浓度值及药时曲线下面积(AUC)不受影响[12]。由于其绝对生物利用度(6%~7%)和血浆蛋白结合率(25%~35%)均低,CYP系统对其代谢影响小,因而治疗剂量与其他药物的相互作用相对小、安全性高[9]。临床上许多药物经P糖蛋白途径代谢,而P糖蛋白与CYP 3A4底物类似,因此经P糖蛋白途径代谢的药物对其存在一定影响[13],但是这种潜在影响只是存在于药物吸收阶段[14]。目前临床应用时警惕CYP 3A4和P糖蛋白抑制剂(如克拉霉素),P糖蛋白(如奎尼丁、胺碘酮、异搏定),CYP 3A4和P糖蛋白诱导剂(利福平、泮托拉唑),非甾体类抗炎药(如阿司匹林、萘普生、双氯芬酸),抗凝药氯吡格雷等药物同时服用;但是阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁与达比加群酯同服,相互作用较弱甚至无影响[14-16]。 365医学网 转载请注明
2 药效动力学 365医学网 转载请注明
    凝血酶是一种细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶,既能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白,后者参与构成不溶性血栓基质,又能其能诱导血小板活化和聚集,进而引发一系列次级凝血级联反应[5]。达比加群血药浓度-时间曲线与活化部分凝血活酶时间测定(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间测定(TT)的变化相平行,且TT指标最灵敏、APTT次之、PT最差[17],说明是通过达比加群直接抑制凝血酶所致。达比加群达峰浓度时抗凝效果最明显,服药12 h后抗凝效果仍可达到峰浓度时的50%,提示一次给药24 h后仍可达到治疗血药浓度,重复给药2~3 d可达稳态,重复给药没有累积作用。 365医学网 转载请注明
    与其他各种抗凝药物类似,达比加群酯用于抗凝治疗同样不可避免导致出血,尚未发现达比加群的特异性解药,但是出血发生后立即停药可避免出血加重,由于达比加群在血浆中蛋白结合率较低,紧急严重大出血时可考虑透析治疗,口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效[17]。动物实验证实非特异性止血药(如重组活性Ⅶ因子、凝血酶原复合物)可有效止血[5]。对紧急出血严重程度的判定,APTT或稀释凝血酶凝固时间(DTT)测定最灵敏,建议不采用凝血酶原时间测定[17]。其他常见不良反应有恶心、呕吐、便秘、发热等,罕见的不良反应包括低血压、失眠、水肿、贫血、眩晕、腹泻、疱疹、头痛、尿潴留、继发性血肿、消化不良和心动过速等[18]。 365医学网 转载请注明
3 临床研究 365医学网 转载请注明
3.1 BISTROⅠ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅰ)研究 365医学网 转载请注明
    第一个针对达比加群酯安全性的临床试验,该研究2000年10月~2001年9月在瑞典和挪威纳入314例全髋关节置换术后患者,多中心、开放、设计剂量梯度(12.5、25、50、100、150、200、300mg,2次/d,或150、300mg,1次/d) 研究,旨在确定治疗窗。结果显示未见大出血事件,但最高剂量组(300mg,2次/d)在接受治疗初始几日内20例受试者2例出现多部位出血,小出血事件的发生具有明显的剂量相关性,提示达比加群酯较大剂量口服仍安全,治疗剂量窗为12.5mg~300mg,2次/d[18]。 365医学网 转载请注明
3.2 BISTROⅡ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅱ)研究 365医学网 转载请注明
    2002年11月~2003年8月多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系,并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。研究发现深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低,与剂量呈显著的剂量依赖性,同样剂量下,分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外,达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素;安全性好,除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组外,其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全,合理剂量为100~300mg/d[19, 20]。 365医学网 转载请注明
3.3 RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE和RE-NOVATEⅡ研究 365医学网 转载请注明
    该四项研究均是针对全膝关节置换术后患者发生深静脉血栓一级预防的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照研究。RE-MODEL研究于2004年11月~2006年3月在欧洲、澳洲和南非105个研究中心进行,共纳入2076例行单侧全膝关节置换术的患者研究;RE-MOBILIZE研究于2004年11月~2006年6月在北美97个研究中心进行,共纳入2615例行单侧全膝关节置换术的患者;RE-NOVATE研究于2004年12月~2006年4月在欧洲、澳大利亚、南非共115个研究中心进行,共纳入3494例行全髋关节置换术的患者;RE-NOVATEⅡ研究为RE-NOVATE研究的扩展,旨在更大人群中进一步评估较高剂量的达比加群酯(220 mg/d)与依诺肝素预防单侧全髋置换术后患者发生深静脉血栓的有效性及安全性。结果均表明预防全膝关节置换术后深静脉血栓方面,达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似,但不优于较高剂量的依诺肝素,较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等,安全性类似[20-23]。 365医学网 转载请注明
3.4 REMEDY和RESONATE研究 365医学网 转载请注明
    该两项研究是针对深静脉血栓二级预防的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照临床试验,比较达比加群酯与依诺肝素预防单侧全膝置换术后患者发生VTE的有效性及安全性。REMEDY研究共纳入2867名已确诊深静脉血栓或肺栓塞患者,并予标准抗凝治疗3~6月的患者,达比加群酯治疗组(150 mg,2次/d)和华法林治疗组(控制INR2.0~3.0)比较,实验结果尚未公布。 365医学网 转载请注明
RESONATE研究预计纳入1353名经已确诊并予华法林治疗6~18月(INR控制在2.0~3.0)的深静脉血栓或肺栓塞患者,与REMEDY研究不同的是该研究采用达比加群酯(150mg,2次/d)和安慰剂对照,该研究尚未结束。 365医学网 转载请注明
3.5 RECOVER研究 365医学网 转载请注明
    RECOVER研究是一项针对急性深静脉血栓治疗的Ⅲ期全球性、随机、双盲、平行临床研究,旨在比较达比加群酯与华法林治疗的有效性及安全性。共纳入2539名急性深静脉血栓患者,采用非口服抗凝药物(静注普通肝素或皮下注射低分子肝素)初始治疗8~11 d后,随机分为达比加群酯组及华法林(INR控制在2.0~3.0),结果表明症状性深静脉复发率达比加群酯组及华法林组无差异,主要或临床相关出血率相当,尽管达比加群酯有更高的胃肠出血趋势,但两组胃肠出血相对风险相当;提示达比加群酯治疗急性深静脉血栓的有效性及安全性与华法林相当,但达比加群酯更易发生消化不良[24]。 365医学网 转载请注明
3.6 RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial)及   RELY-ABLE研究 365医学网 转载请注明
    RE-LY研究是迄今为止规模最大的针对房颤患者卒中预防的III期随机、平行、开放、对照临床研究,旨在比较达比加群酯与华法林在房颤患者卒中及血栓栓塞预防方面的有效性和安全性。44个国家共951个研究中心纳入的18113名非瓣膜性房颤患者中进行,研究主要终点为卒中(包括出血性卒中)和体循环栓塞的发生率;次要终点为卒中(包括出血性卒中),体循环栓塞,总死亡的发生率。结果显示与华法林相比,达比加群酯150mg,2次/d能显著降低卒中和全身血栓栓塞的发生率,大出血事件的发生率则与华法林相当,达比加群酯110mg在降低卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当,且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率[25]。RELY-ABLE研究是RE-LY研究的延伸,通过继续随访RE-LY研究中试验者,进一步核实该药疗效,并对患者长期服用达比加群酯的安全性进行评估,研究将于2011年6月结束。 365医学网 转载请注明
3.7 RE-DEEM(Dose Finding Study for Dabigatran Etexilate in Patients With Acute Coronary Syndrome)研究 365医学网 转载请注明
    RE-DEEM研究是针对急性冠脉综合征患者的心血管事件二级预防的Ⅱ期对照、随机、双盲、平行临床试验,旨在比较不同剂量的达比加群酯对急性冠状动脉综合征患者发生心血管事件的预防作用。患者至少有一项心血管事件的危险因素,共1878例,均同时服用阿司匹林和氯吡格雷,随机分为安慰剂组和达比加群酯组,平均随访6个月;结果显示急性冠脉综合症患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用达比加群酯,其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性,耐受性良好。 365医学网 转载请注明
3.8 其他临床研究 365医学网 转载请注明
    还有一些有关的临床实验进行之中,采用随机、开放的Ⅱ期临床研究,旨在评估达比加群酯与普通肝素对选择性经皮冠状动脉介入(PCI)患者抗凝治疗的安全性及有效性,达比加群酯对中度肾衰患者、普通患者行全髋/膝关节置换术后抗凝的安全性及有效性。拟行全膝关节置换术的患者Ⅳ期队列研究,住院期间接受Fragmin(法安明)抗栓治疗后继续予达比加群酯治疗10d,评估达比加群酯预防术后28d内发生深静脉血栓、非致命性肺栓塞、死亡的有效性。 365医学网 转载请注明
    意外的是部分研究表明达比加群酯还有抗纤维化的作用,可能对肺纤维化[26]、系统性硬化[27]有一定的疗效,以及可能在抑制恶性乳腺肿瘤的侵袭和转移上发挥一定的作用[28]。 365医学网 转载请注明
4 临床应用前景 365医学网 转载请注明
    基于RE-NOVATE和RE-MODEL研究结果,2008年4月达比加群酯首先在德国和英国上市,随后在40多个国家获准上市并广泛应用于择期全髋/膝关节置换术后患者深静脉血栓的一级预防。随着RE-LY研究结果的公布,2010年10月20日美国FDA批准达比加群酯应用于非瓣膜性房颤患者卒中及全身血栓栓塞的预防;其适应症还在不断拓展,有望用于急性深静脉血栓治疗及其二级预防、急性冠状动脉综合征心血管事件的二级预防、缺血性脑卒中的预防、心导管术中血栓的预防。 365医学网 转载请注明
    针对深静脉血栓的治疗及一级预防,达比加群酯均只需每日口服1次,大大增加了患者的依从性[29]。但对非瓣膜性房颤患者卒中及全身血栓栓塞的预防,则需每日2次;文献分析与依诺肝素[30]、华法林[31]相比,达比加群酯的总体费-效比更高。目前达比加群酯尚未在我国上市,能否取代华法林成为首选口服抗凝药还需要进一步的临床验证。 365医学网 转载请注明
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参考文献 365医学网 转载请注明
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作者简介
刘启明
单位:中南大学湘雅二医院
简介:  刘启明教授,医学博士,博士生导师,中南大学湘雅二医院心血管内科副主任兼心脏介入科副主任,湖南省心
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